Bhataramedia.com – Melawan kepercayaan yang dianut sebelumnya, para peneliti di University of Texas MD Anderson Cancer Center telah menemukan bahwa menghambat protein reseptor imun TLR4, kemungkinan bukan merupakan strategi pengobatan yang bijaksana pada semua kanker. Hal ini karena TLR4 dapat mendorong atau menghambat pertumbuhan sel kanker payudara tergantung mutasi pada gen yang disebut TP53.
Protein TLR4 (Toll-like receptor 4), seperti banyak anggota lain dari jalur penting sistem kekebalan tubuh, tampaknya menjadi target yang menjanjikan untuk pilihan terapi berbasis kekebalan dan merupakan fokus dari banyak obat yang tengah dikembangkan. Mengingat TLR4 sebelumnya diduga menjadi onkogen, atau promotor pertumbuhan tumor, obat-obatan tersebut akan bertujuan untuk memblokir aktivitas TLR4 dan membunuh sel kanker.
Namun, penelitian baru yang dipublikasikan di Proceedings of the National Academy of Sciences, melaporkan bahwa fungsi pendorong pertumbuhan TLR4 tergantung pada aktivitas TP53 (Tumor Protein p53), protein yang sudah diketahui dapat menekan pertumbuhan tumor.
“Penelitian ini menunjukkan bahwa sementara TLR4 dapat berfungsi sebagai onkogen pada beberapa sel kanker payudara, TLR4 bertindak sebagai penekan pertumbuhan pada kasus di mana TP53 adalah tipe liar (wild type),” kata Powel Brown, MD, Ph.D., profesor dan ketua Clinical Cancer Prevention dan penulis senior. “Oleh karena itu, menghambat TLR4 dapat membahayakan pada kasus-kasus tersebut, karena justru ada kemungkinan untuk meningkatkan pertumbuhan kanker.”
TLR4 diidentifikasi sebagai gen yang sering bermutasi oleh Svasti Haricharan, Ph.D., Clinical Cancer Prevention. Haricharan menemukan hal ini ketika mencari pendorong potensial dari subset tertentu pada kanker payudara dengan hasil yang buruk. Namun, Haricharan, penulis studi, menemukan bahwa bertentangan dengan harapan untuk onkogen, ekspresi TLR4 lebih rendah pada kanker payudara dibandingkan dengan jaringan normal.
Bahkan, ketika membandingkan kelangsungan hidup di antara penderita kanker payudara, Haricharan menemukan bahwa hasil yang lebih baik dikaitkan dengan ekspresi yang lebih tinggi dari TLR4. Brown menjelaskan bahwa ini merupakan hasil yang tak terduga untuk suatu onkogen.
Haricharan kemudian memeriksa tren kelangsungan hidup terkait dengan TLR4 berdasarkan mutasi TP53, yang merupakan gen yang paling umum bermutasi (> 50%) di semua jenis kanker. Pada kasus dengan mutasi TP53, tingkat TLR4 yang tinggi dikaitkan dengan tingkat kelangsungan hidup yang rendah. Menariknya, pada kasus-kasus dengan TP53 tipe liar atau normal, tren yang terjadi justru sebaliknya.
Protein TLR4 biasanya berfungsi di dalam sel kekebalan tubuh untuk mengaktifkan molekul sinyal sebagai tanggapan untuk infeksi, tetapi dapat bertindak melalui cara yang mirip dengan pengaturan pertumbuhan sel pada sel-sel kanker. Dengan memanipulasi aktivitas TLR4 di kultur sel kanker payudara, Haricharan menemukan bahwa TLR4 menghambat pertumbuhan TP53 tipe liar pada sel kanker, melalui produksi senyawa pensinyalan tertentu, yang disebut interferon gamma. Sebaliknya, aktivitas TLR4 di TP53 mutan menghasilkan produksi sinyal berbeda yang merangsang pertumbuhan tumor.
Studi ini menemukan bahwa hubungan antara TP53 dan TLR4 tidak spesifik untuk kanker payudara. Keganasan dengan seringnya mutasi pada TP53, seperti kanker ovarium serosa, kepala dan leher, dan kandung kemih, semua tampaknya mempertahankan tingkat TLR4 yang tinggi. Mengingat kanker dengan mutasi TP53 jauh lebih agresif dan sulit diobati, TLR4 merupakan target pengobatan luas yang berharga bagi pasien-pasien tersebut.
“Ini terlihat seperti jalan yang menjanjikan untuk mengembangkan obat untuk kanker dengan jenis terburuk. Namun, jika kita ingin menargetkan jalur kekebalan tubuh ini, kita lebih baik memperhatikan status TP53 pada tumor,” kata Brown, seperti dilansir University of Texas M. D. Anderson Cancer Center (08/06/2015).
Peran TP53 telah terhubung ke resistensi dari beberapa kanker pada beberapa jenis terapi. Berdasarkan hasil tersebut, penulis menyarankan perlunya eksplorasi lebih lanjut dari keseimbangan antara aktivitas target obat dan TP53.
Pekerjaan di masa depan akan difokuskan pada menjelaskan mutasi TP53 mana yang sangat penting untuk peran TLR4 di dalam mengatur pertumbuhan sel kanker, agar lebih memahami interaksi yang kompleks ini.
