kompleks reseptor NMDA
Skema representasi dari kompleks reseptor NMDA. Antagonis reseptor NMDA dapat memiliki efek menguntungkan pada hewan model dengan stroke, tetapi juga memiliki efek samping seperti disorientasi dan halusinasi. (Credit: Image courtesy of Emory Health Sciences)

Menghidupkan Kembali Obat dengan Potensi Anti-Stroke, Minus Efek Samping

Diposting pada

Bhataramedia.com –┬áPada era 1990-an, ahli saraf telah mengidentifikasi kelas obat yang menunjukkan harapan di bidang penyakit stroke. Antagonis reseptor NMDA dapat membatasi kerusakan otak pada hewan model yang memiliki stroke. Namun, satu masalah memperumit pengujian obat ini di dalam pengaturan klinis, berupa efek samping termasuk disorientasi dan halusinasi.

Saat ini, para peneliti telah menemukan cara yang potensial untuk mengatasi masalah tersebut. Hasilnya dipublikasikan di jurnal Neuron.

“Kami telah menemukan senyawa pelindung saraf yang dapat membatasi kerusakan pada otak selama iskemia yang berhubungan dengan stroke dan cedera otak lain, tetapi memiliki efek samping yang minimal,” kata penulis senior, Stephen Traynelis, Ph.D., profesor farmakologi di Emory University School of Medicine.

“Senyawa ini bekerja paling aktif saat pH diturunkan oleh proses biokimia yang berhubungan dengan cedera jaringan di sekitarnya. Mekanisme aksi ini berpotensi dimanfaatkan secara klinis di dalam beberapa kondisi, seperti stroke, cedera otak traumatis dan perdarahan subarachnoid,” jelas Stephen, seperti dilansir Emory Health Sciences (27/02/2015).

Peneliti menemukan bahwa pada model tikus dengan stroke iskemik, antagonis reseptor NMDA yang disebut 93-31 dapat mengurangi volume jaringan otak yang rusak lebih dari setengah,. Pada saat yang sama, memberikan tikus dengan 93-31 tampaknya tidak menimbulkan efek samping yang terlihat pada antagonis reseptor NMDA lainnya.

Obat phencyclidine (yang juga dikenal sebagai PCP) dan ketamin merupakan antagonis reseptor NMDA. Reseptor NMDA berlimpah pada permukaan sel-sel otak dan memainkan peran kunci di dalam proses seperti pembentukan memori.

Di dalam jaringan otak yang terkena stroke atau luka trauma, lingkungan menjadi lebih asam karena kekurangan oksigen dan terjadi penumpukan metabolit seperti asam laktat. Selain itu, reseptor NMDA menjadi terlalu terstimulasi oleh peningkatan neurotransmitter glutamat (cukup untuk membunuh sel). Para peneliti beralasan bahwa antagonis reseptor NMDA yang aktivitasnya tergantung pada kondisi asam harus, pada dosis yang tepat, hanya aktif di daerah otak yang mengalami luka.

Agar dapat mengidentifikasi obat baru yang tergantung pH tersebut, para farmakologis dari Emory yang dipimpin oleh Traynelis dan Ray Dingledine Ph.D. berkolaborasi dengan ahli kimia Dennis Liotta Ph.D. dan James Snyder Ph.D. Para rekan penulis pertama dari penelitian ini adalah instruktur farmakologi Hongjie Yuan Ph.D., chemistry postdoctoral fellow, Gordon Wells Ph.D. dan Scott Myers Ph.D., direktur penemuan obat pada perusahaan farmasi NeurOp yang berbasis di Atlanta.

Di dalam hal kimia obat-obatan, 93-31 sepuluh kali lebih kuat pada pH 6,9 (kadar pH yang khas untuk jaringan iskemik dengan suplai darah yang tidak mencukupi), dibandingkan pada pH 7,6, dekat dengan nilai jaringan otak yang sehat.

Melalui kerja sama dengan Katherine Nicholson Ph.D. di Virginia Commonwealth University, para peneliti menguji 93-31 pada tikus yang telah dilatih untuk menekan tuas ketika mereka mendeteksi tingkat PCP yang rendah. Ketika peneliti mengganti 93-31 dengan PCP, tikus tidak merasakan efek subjektif 93-31 yang mirip dengan PCP.

Dosis 93-31 yang memiliki efek positif di dalam model stroke, tampaknya tidak mengganggu koordinasi atau fungsi motorik. Tikus masih dapat memegang batang yang berputar, berbeda dengan tikus yang diobati dengan antagonis reseptor NMDA lainnya.

Menurut CEO perusahaan, Barney Koszalka, Ph.D., penelitian mengenai identifikasi 93-31 telah menjadi platform bagi upaya penemuan obat oleh NeurOp. Namun, profil farmasi 93-31 kemungkinan belum optimal untuk pengembangan lebih lanjut, katanya. Pada percobaan dengan tikus di jurnal Neuron, 93-31 disuntikkan baik langsung ke otak atau ke dalam rongga tubuh.

NeurOp sedang mengembangkan calon obat yang terkait sebagai tindakan pencegahan potensi orang-orang yang mengalami perdarahan subarachnoid, karena mereka memiliki risiko tinggi kejadian mirip stroke sekunder pada hari setelah perdarahan awal. NeurOp sedang menyelesaikan studi keamanan obat dan berencana untuk mengajukan permohonan aplikasi Investigational New Drug kepada FDA pada tahun 2015.

“Kami mengambil analog senyawa yang diidentifikasi di jurnal Neuron sebagai pengobatan pasca-bedah untuk individu yang menderita subarachnoid hemorrhage,” kata Koszalka. “Pengaruh pH yang kami lihat dengan rangkaian modulator subunit NMDA tertentu diharapkan dapat memberikan keuntungan keamanan tambahan,” pungkas Koszalka.